Антитела для удаления аутоагрессивных T-клеток
(страница 5 из 7)

Главная -> Форум о болезни Бехтерева -> Новости медицины и дискуссионные темы ->
Антитела для удаления аутоагрессивных T-клеток


Начать новую тему   Ответить на тему
На страницу Пред.  1, 2, 3, 4, 5, 6, 7  След.
 
 
Автор Сообщение
alex1covo



Зарегистрирован: 12.09.2019
Сообщения: 5

СообщениеДобавлено: Пт Сен 13, 2019 6:30 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Обогнали точно! Не все знают о существовании метагеномного секвенирования, а кто знает тот максимум думает об "одном анализе на всё" (дей-но полезно, но остаются вопросы о диагностической ценности такого анализа, в крови/синовиальной/ликворе может много чего плавать). А додуматься секвенировать лимфоциты - это просто ВАУ! Я такого ни у кого не читал Very Happy

Я тоже наблюдаю снижение стоимости секвенирования, лично у меня уже есть мой полный геном Cool

В выступлении Вы сказали, что в идеале можно разработать 54 антитела против всех возможных доменов рецепторов Т-лимфоцитов и иметь возможность убирать те части иммунитета которые участвуют в аутоагрессии. Разрешите задать три вопроса.

1)

Будет ли вестись разработка антител к Т-лимфоцитам с другим доменом рецепторов (не к 9)?

2)

Вы открыли, что при ББ у HLA-B27(+) в аутоагрессии участвуют Т-лимфоциты с 9-м семейством рецепторов (рецептор у каждого свой, но семейство рецепторов TRBV9, т.е. 9-е).

Означает ли это, что при ББ у HLA-B27(-) в аутоагрессии учавствуют Т-лимфоциты с рецепторами не из 9, а из другого семейства? Или всё-таки сохраняется вероятность, что у людей с ББ с HLA-B27(-) в аутоагрессии учавствуют Т-лимфоциты с 9-м семейством рецепторов?

Понятно зачем я спрашиваю, ведь в таком случае лекарство поможет и пациентам с ББ с HLA-B27(-). Уместно ли спросить, какова вероятность? Может быть есть Ваши личные наблюдения/догадки, которые однако пока нельзя доказать? Я вчера расстроился, что лекарство только для HLA-B27(+), а сегодня подумал, что ведь не факт, просто в рамках доклада людей лучше не грузить лишней информацией.


3)

Сколько стоит секвенирование иммунома?


Последний раз редактировалось: alex1covo (Пт Сен 13, 2019 7:30 pm), всего редактировалось 4 раз(а)
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Idrisov



Зарегистрирован: 02.02.2011
Сообщения: 41

СообщениеДобавлено: Пт Сен 13, 2019 6:35 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Сергей Анатольевич! Поздравляю, молодцы!!! Вы сделали Революцию в лечении ББ и заслужили Нобелевскую премию. Надеюсь, Ваше изобретение далее позволит найти способы излечения также других десятков аутоиммунных заболеваний, в том числе таких широко распространённых как сахарный диабет, от которого страдает почти половина человечества. Огромное спасибо Вам!!!
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Sergey



Зарегистрирован: 23.04.2006
Сообщения: 2337
Откуда: Уфа, Башкирия, любознательный пациент

СообщениеДобавлено: Пт Сен 13, 2019 11:11 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
alex1covo писал(а):
при ББ у HLA-B27(+) в аутоагрессии участвуют Т-лимфоциты с 9-м семейством рецепторов (рецептор у каждого свой, но семейство рецепторов TRBV9, т.е. 9-е).

Насколько я понял из написанного в теме о трансплантации и из очень беглого взгляда на вот эту статью, аутоагрессивный клон даже у некоторых из B27-позитивных бехтеревцев может оказаться не из 9-го семейства. Наверное и обратное тоже возможно (патологический клон из 9-го семейства у какого-то, возможно и небольшого, процента B27-негативных). И вообще, как мне кажется, стоит еще раз подчеркнуть, что многое из обсуждавшегося в этой теме является пока что гипотетическим и лишь клинические испытания прояснят как оно все на самом деле устроено.

Личный опыт Сергея Лукьянова дает лишь достаточно обоснованную надежду, что у какого-то процента B27-позитивных обсуждаемые антитела окажутся эффективными (и будем надеяться, что такое лечение будет безопасным). Если это так и окажется, то это будет реально прорывное достижение - таким образом удастся продемонстрировать эффективность этого подхода (то есть дать то, что называется proof of concept). После этого появятся шансы, что бигфарма подключится, а ей наплодить антител к каждому из семейств - это вероятно уже дело техники (хотя и небыстрое). Тут скорее узким местом будет опознавать патологические клоны для отдельных заболеваний и у каждого отдельного пациента - и дело даже не в том, что анализ иммунома довольно дорогое удовольствие (несколько лет назад, еще до скачка курса доллара, это стоило в районе 200 тыс. руб), а в том, что пока что имеется очень мало понимания, что результаты такого анализа означают (если насчет генома уже накоплены какие-то данные о том, какие гены за что отвечают, и имеются программы для анализа результатов секвенирования на основе этих данных, то для иммунома, насколько я понимаю, таких данных почти нет, тут все еще в самом начале; так что анализ иммунома это пока что скорее только для исследований).
_________________
Хотите знать большe?
Посетите каталог ссылок о болезни Бехтерева.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Посетить сайт автора
alex1covo



Зарегистрирован: 12.09.2019
Сообщения: 5

СообщениеДобавлено: Сб Сен 14, 2019 4:27 am    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Sergey писал(а):
(если насчет генома уже накоплены какие-то данные о том, какие гены за что отвечают, и имеются программы для анализа результатов секвенирования на основе этих данных, то для иммунома, насколько я понимаю, таких данных почти нет, тут все еще в самом начале; так что анализ иммунома это пока что скорее только для исследований).


Спасибо за ссылки.

Ни в коем случае не торгуюсь просто сообщаю, что полное секвенирование генома сейчас стоит 99 000 рублей. Трио геномов (мама, папа, пациент) 200 000. Я секвенировал геном за 149 000 рублей.

Я изучаю мой геном в отчете сгенерированном https://promethease.com/ Иногда в IGV смотрю какие-нибудь snp-ешки, но без фанатизма.

Было бы очень круто, иметь такую базу для иммунома, но наверное это не при нашей жизни. Как я понимаю секвенированием иммунома интересуются сейчас только в РФ. Возможно Сергей & co, придадут импульс этой методике!

Я понял, что сами по себе данные какие популяции лимфоцитов есть у человека, не говорят о том кто из них участвуют в аутоагрессии. Но Сергей сказал, что есть какие-то косвенные признаки по которым можно судить. Наверное пока мало материала (секвенированных иммуномов), мало и признаков.

Если бы можно было начать жизнь сначала, я бы пошел изучать работу иммунитета и АИЗ. Генетика, crispr/cas9, стволовые клетки. Такой простор открывается аж дух захватывает! По-моему медицина дождалась своего Большого взрыва и если сохранятся текущие темпы, то страшно представить какой она будет через 20-30 лет. Сегодняшний уровень будет казаться игрой в песочнице.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Вернуться к началу
Лукьянов Сергей



Зарегистрирован: 12.07.2008
Сообщения: 172
Откуда: Москва

СообщениеДобавлено: Сб Сен 14, 2019 11:46 am    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Сергей, спасибо за помощь с ответом!
По перспективам: Создание терапевтического антитела - очень дорогое удовольствие, требующее вложений огромных средств, как интеллектуальных так и финансовых. Разрабатывать все варианты антител для всех 50 семейств на случай будущих открытий сегодня никто не готов. Сначала найдите связь семейства конкретного и болезни, а тогда уж компания решиться вложить средства. Собственно с ББ и 9-м семейством мы это и сделали, и лекарство пошло в разработку, а мы продолжаем искать новые ассоциации. Думаю что в будущем, если это лекарство, действительно не имеющее аналогов, покажет свою эффективность, аппетит к риску возрастет и во всем мире начнется охота за данными по ассоциации болезней и семейств Т рецепторов. В результате работа резко ускорится и будут созданы препараты для разных аутоиммунных заболеваний.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
Sergey



Зарегистрирован: 23.04.2006
Сообщения: 2337
Откуда: Уфа, Башкирия, любознательный пациент

СообщениеДобавлено: Вс Сен 15, 2019 5:49 am    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
alex1covo писал(а):
Было бы очень круто, иметь такую базу для иммунома, но наверное это не при нашей жизни. Как я понимаю секвенированием иммунома интересуются сейчас только в РФ.

Базы для накопления данных об иммуноме уже создаются (в выступлении Сергея Анатольевича, на которое давалась ссылка в начале темы, такая база данных кажется упоминалась). Но там, насколько я понимаю, все еще на очень ранних стадиях и такие базы данных предназначены для исследователей, а не для рядовых потребителей.

Секвенированием иммунома не только в России занимаются - раньше в теме о трансплантации (и в вышеупомянутом выступлении Сергея Лукьянова) упоминалась другая работа на эту тему, а на днях я еще одну такую видел (правда у Сергея Анатольевича, как я понял, первое впечатление насчет заявленных в ней результатов было скептическим). Это только по ББ и если не искать специально (на последнюю из упомянутых работ я именно случайно наткнулся - сейчас попробовал целенаправленно, хотя и не сильно тщательно, поискать и кажется нашел еще одну, но похоже не сильно интересную по результатам). Насчет анализа иммунома для других заболеваний также есть работы - некоторые из них упомянуты в списке литературы второй из упомянутых мной публикаций.

И кое-какие детали насчет анализа иммунома (возможно для данной темы лишние и несколько нагоняющие депрессиию - так что впечатлительных прошу дальше не читать Smile ). Сначала поясню, что Т-лимфоциты образуются в тимусе путем случайной тасовки фрагмента генетического кода, кодируюшего Т-клеточный рецептор (то есть то, против каких "мишеней" этот лимфоцит и его потомки будут эффективны).
Чтобы были понятны сложности, связанные с анализом иммунома, напомню цифры из выступления Сергея Лукьянова - всего имеется 10 в 16 степени (десять тысяч триллионов!) теоретически возможных вариантов T-клеточного рецептора (ТКР). Надо полагать из них не все могут реализоваться (тимус отфильтровывает часть вариантов как негодные), но даже с поправкой на это у отдельного человека реализуется лишь очень небольшая часть из возможного разнообразия - что-то типа 100 миллионов вариантов ТКР. Первая из цифр больше второй в 100 миллионов раз - а это означает, что если ухитриться полностью (что не очень реалистично) описать разнообразие ТКР у двух разных людей, то скорее всего лишь один ТКР у них окажется одинаковым, а все остальные из 100 миллионов будут различаться. В реальности, как я понял, все оказывается несколько лучше - вероятно за счет ограничений накладываемых тимусом на разнообразие ТКР (и, может быть, того, что ТКР генерируются не полностью случайным образом), а также за счет некоторых технических ухищрений, позволяющих предполагать высокую степень сходства между некоторыми не полностью совпадающими ТКР. Но улучшения эти не слишком сильные и, например, даже у однояйцевых близнецов процент совпадений ТКР оказывается очень небольшим. И разнообразие ТКР надо еще и считать - пусть и сравнительно короткий участок ДНК, кодирующий ТКР, но сотни миллионов раз (реально похоже считывают меньшее количество, но это дает не полный иммуном, а только наиболее частые варианты ТРК). И на выходе будут последовательности ДНК, кодирующие ТРК, и для большей части этих последовательностей скорее всего нет никаких данных о том, что на какую мишень соответствующий ТКР нацелен.
Но при изучении B27-позитивного ББ через эти трудности кажется удалось как-то "прорубиться", возможно и для других заболеваний это тоже удастся со временем. Какие-то дополнительные подробности на тему исследований иммунома можно попробовать понять по ссылкам из вот этого сообщения.
_________________
Хотите знать большe?
Посетите каталог ссылок о болезни Бехтерева.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Посетить сайт автора
Лукьянов Сергей



Зарегистрирован: 12.07.2008
Сообщения: 172
Откуда: Москва

СообщениеДобавлено: Вс Сен 15, 2019 9:59 am    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Сергей, спасибо, очень ясное описание проблематики! Добавлю только, что переход в практическую плоскость - демонстрация что исследования в этом направлении позволяют создавать новые лекарства, резко повысит интерес к проблеме, и ученых и фармы, и придаст серьезное ускорение научному прогрессу в этой области. Поэтому ключевым на сегодня является успешное проведение клинических исследований, если получится, дальше пойдет лавина разработок.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
alex1covo



Зарегистрирован: 12.09.2019
Сообщения: 5

СообщениеДобавлено: Вс Сен 15, 2019 4:26 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Sergey, спасибо за подробный комментарий.

Насколько я понял, есть гены гистосовместимости, замеченные в АИЗ, типа B27, но есть и другие например B51/52 и т.д.

Я совсем плаваю в теме иммунитета, поэтому задам несколько глупых вопросов.

Стоящим в очереди на трансплантацию органов делают анализ на гены гистосовместимости.

Все ли гены гистосовместимости открыты и имеют свою номенклатуру/название?

Есть ли возможность одним анализом, узнать какие у человека гены гистосовместимости? Я вижу только качественные анализы, например на B27 и B51 которые дают результат ДА/НЕТ, что на мой взгляд расточительно.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Sergey



Зарегистрирован: 23.04.2006
Сообщения: 2337
Откуда: Уфа, Башкирия, любознательный пациент

СообщениеДобавлено: Вс Сен 15, 2019 8:16 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
alex1covo
Как мне кажется, Ваши вопросы относятся скорее к другой теме. Так что возможно Вам стоит почитать топик по ссылке и задать вопросы там (если останутся). Не вполне уверен, что Вы именно про это спрашивали, но, в частности, вопрос о том, имеет ли смысл для простого потребителя медицинских услуг определять количественную представленность антигенов гистосовместимости в теме по ссылке затрагивался (ответ, на мой взгляд, отрицательный - во всяком случае на данном этапе развития науки и технологий).

Здесь же замечу только две вещи:
1) насколько мне известно, из антигенов гистосовместимости B27 является единственным, который имеет смысл определять в практической медицине для диагностики заболеваний. У остальных вариантов HLA антигенов какие-то связи с заболеваниями хотя и обнаружены, но не настолько сильные. Некоторые из этих связей указаны в таблице 63-3 вот тут (но это уже довольно старый источник информации).
2) антигены гистосовместимости задаются общим геномом (тем самым, который у Вас прочитан). Так что эту информацию Вы вероятно можете извлечь из уже имеющихся у Вас данных секвенирования, хотя для этого возможно придется помучиться (я еще со времен появления 23andMe слегка приценяюсь к секвенированию экзома, но все никак не могу найти времени разобраться насколько из полученных таким образом данных можно извлекать информацию сверх даваемой стандартными программами для обработки таких данных - например, проверить наличие у себя какого-нибудь гена, о котором в свежей научной статье прочел).
_________________
Хотите знать большe?
Посетите каталог ссылок о болезни Бехтерева.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Посетить сайт автора
Cyrios



Зарегистрирован: 27.12.2018
Сообщения: 48

СообщениеДобавлено: Пн Сен 16, 2019 4:07 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Уважаемый Сергей Анатольевич,
низкий вам поклон за вашу работу!
Понимаю, что вопрос может быть несколько не по адресу, тем не менее, рискну спросить по этим вашим упоминаниям:
Лукьянов Сергей писал(а):
Наш препарат убивает эти клетки и полностью останавливает патологический процесс. ... мы постоянно следим за уровнем этих клеток у меня. Пока их практически нет.

Правильно ли я понимаю, что для определения уровня этих клеток нужно регулярно делать сложные генетические анализы? Или же это сродни определению, например, количества лейкоцитов в общем анализе крови?
Если необходимы сложные анализы, то с какой частотой? И насколько, на ваш взгляд, готова в настоящее время клиническая и лабораторная база обычных лечебных учреждений Минздрава к такого рода анализам на регулярной основе?

Должен ли по вашему мнению протокол лечения перспективным препаратом включать в себя такой лабораторный контроль (по типу скрининга на туберкулез для получающих ГИБП)?

Дело в том, что даже качественный анализ на HLA-B27 довольно дорогой и далеко не каждый врач может позволить себе его назначить и тем более не каждый пациент способен его самостоятельно оплатить. Даже здесь на форуме, по-моему, были сообщения такого рода от пациентов. Соответственно, сложные генетические анализы на регулярной основе смогут себе позволить еще меньше пациентов.

Как вы наверняка догадались, спрашиваю я это из опасения, не станет ли отсутствие материальной базы для внедрения протоколов лечения серьезным препятствием на пути их внедрения в регулярную медицинскую практику.

Еще раз подчеркну, что отдаю себе отчет, что вопрос может быть несколько не по адресу и в принципе готов к тому, что ответа не последует. Однако ваше мнение было бы очень ценно, как я полагаю.

И еще один вопрос, не применительно ко мне, а вообще о перспективах вашей разработки. Как известно, терапия ВИЧ тоже может строиться на применении препаратов антител селективных к определенным видам лимфоцитов. То есть антитело связывается с CD4-рецепторами T-клеток и препятствует проникновению вируса иммунодефицита в клетку. Препарат называется ибализумаб и может применяться в комбинации с антиретровирусными лекарствами.

Как вы полагаете, ваш подход и проделанная работа могут помочь в лечении ВИЧ?
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Лукьянов Сергей



Зарегистрирован: 12.07.2008
Сообщения: 172
Откуда: Москва

СообщениеДобавлено: Пн Сен 16, 2019 6:36 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Здесь часто идет обсуждение вопросов, для которых необходим определенный уровень профессиональных знаний, который мне очень трудно в двух словах восполнять. Обычно помогает Sergey Smile попробую
Тест на клетки делается так: берется кровь, выделяются лимфоциты, из них выделяется рнк, далее синтезируется кДНК, далее проводится пцр амплификация фрагмента гипервариабельного домена 9-го семейства Т клеточного рецептора, далее на мегасеквенаторе секвенируются эти фрагменты и биоинформатически сопоставляется количество фрагментов несущих открытую рамку считывания и количество фрагментов, содержащих стопкодоны или нарушения рамки считывания. Из этого делается вывод об эффективности элиминации лимфоцитов 9-го семейства. Боюсь этот текст малопонятен неспециалистам Sad Но я надеюсь что это важно проводить на стадии исследования, а применение препарата, после отработки всех протоколов и подбора эффективной концентрации, анализов постоянных требовать не будет.
Вообще вопросы стоимости это, конечно, уже не ко мне, а к компании производителю, и волнения о стоимости мне кажутся несколько преждевременными. Сначала препарат должен подтвердить эффективность и безопастность, это главное. А если все подтвердится, будем бороться за включение в омс или вмп , что бы бесплатный доступ был по показаниям, ведь это для государства очень важно, поскольку позволит избегать инвалидизации и потери трудоспособности для граждан!
В лечении вич этот подход не поможет, это совсем другая проблема, но, опять же, об’яснение этого требует от меня слишком много непонятных неспециалисту слов, может Sergey справиться лучше Smile
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
Sergey



Зарегистрирован: 23.04.2006
Сообщения: 2337
Откуда: Уфа, Башкирия, любознательный пациент

СообщениеДобавлено: Вт Сен 17, 2019 5:02 am    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Cyrios
Определение уровня лимфоцитов 9-го семейства у Сергея Лукьянова осуществляется не для какого-то контроля за лечением, а исключительно в исследовательских целях (например, чтобы знать как эффективно и насколько надолго разработанный препарат справляется со своей задачей). Я так думаю, эти данные помогут при составлении протокола клинических испытаний и в рамках последних, возможно, будут еще уточнены. Но дальше, если препарат получит разрешение на применение в повседневной (вне клинических испытаний) практике, следить за уровнем лимфоцитов 9-го семейства вряд ли будет требоваться - ведь, например, при применении блокаторов ФНО обычно не отслеживают уровень ФНО.

Вообще, многие детали насчет схемы применения обсуждаемых здесь антител и контроля за лечением станут ясны лишь по итогам клинических испытаний. Тут еще надо понимать такую вещь (излагаю немного упрощенно) - новые препараты разрабатывает чаще всего биологи, но разработками схем оптимального применения этих препаратов занимаются медики (это отдельная, многими недооцениваемая, наука и у медиков мозги работают заметно по-другому, чем у биологов). Так что Ваш вопрос, как мне кажется, действительно немного не по адресу Smile

CD4-лимфоциты это специальная группа лимфоцитов, со своими специфическими функциями. И если их "вырубить", то будут серьезные проблемы со здоровьем (что собственно СПИД и демонстрирует - ведь, как я понял после Вашей наводки, он как раз CD4-лимфоциты и поражает). 9-е же семейство лимфоцитов (как я понял из недавней небольшой дискуссии с Сергеем Лукьяновым по эл. почте) это просто одна из нескольких десятков групп лимфоцитов, скорее всего совершенно равноправных между собой, без каких-то уникальных только для него функций. Если это действительно так, то удаление 9-го семейства к серьезным проблемам привести не должно, так как утраченные полезные функции возьмут на себя лимфоциты из других семейств. Но если это не так, то тогда ой Sad

Впрочем даже и в случае равноправности семейств какие-то риски могут быть. Например, после применения обсуждаемого препарата будет происходить некоторая перестройка в иммунной системе (такая же как при трансплантации, только в десятки раз в меньших масштабах) и какие-то из новых клонов, пришедших на смену клонам из 9-го семейства, могут оказаться неудачными (в частности, аутоиммунными - при трансплантации такие риски имеются, вероятно могут быть они и здесь, только в десятки раз меньшие).
_________________
Хотите знать большe?
Посетите каталог ссылок о болезни Бехтерева.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Посетить сайт автора
HELEN1972



Зарегистрирован: 25.04.2019
Сообщения: 12

СообщениеДобавлено: Вт Сен 17, 2019 10:24 am    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Sergey
Как Вы все интересно и доступно объясняете! Спасибо Вам огромное за такт, многолетний труд по ведению сайта. Такая кладезь информации не должна быть утрачена.С огромным уважением и благодарностью, Елена.
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Лукьянов Сергей



Зарегистрирован: 12.07.2008
Сообщения: 172
Откуда: Москва

СообщениеДобавлено: Вт Сен 17, 2019 12:41 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Да, Sergey, присоединяюсь к Елене, огромное спасибо!!!
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение Отправить e-mail
Cyrios



Зарегистрирован: 27.12.2018
Сообщения: 48

СообщениеДобавлено: Вт Сен 17, 2019 1:15 pm    Заголовок сообщения:

Ответить с цитатой
Спасибо за пояснения!
То есть, если я правильно понял, вся суть разработки и последующих КИ сводится к тому, чтобы единожды под контролем этих сложных анализов доказать гарантированную эффективность препарата против нашего недуга. Ну то есть как, например, с НПВС: разработано семейство веществ (коксибов) и доказано, что коксибы гарантированно действуют на циклооксигеназу и затем в процессе лечения анализ содержания циклоксигеназы никто не делает, а просто смотрят на некие, скажем так, вторичные признаки, которые уже видно в ОАК или, скажем в биохимических показателях. Верно?
Вернуться к началу
Посмотреть профиль Отправить личное сообщение
Показать сообщения:   
Начать новую тему   Ответить на тему
Список форумов о болезни Бехтерева -> Новости медицины и дискуссионные темы ->

отзывы

Часовой пояс: GMT + 4
На страницу Пред.  1, 2, 3, 4, 5, 6, 7  След.
страница 5 из 7

 
Перейти:  
Вы не можете начинать темы
Вы не можете отвечать на сообщения
Вы не можете редактировать свои сообщения
Вы не можете удалять свои сообщения
Вы не можете голосовать в опросах