Препятствуют ли ингибиторы ФНО-а изменениям в суставах?

[Sergey]

В последнем выпуске журнала "Annals of the Rheumatic Diseases" прочитал статью "Блокаторы фактора некроза опухоли и структурные изменения при анкилозирующем спондилите: реальность и вымысел". Со ссылкой на другое иссследование в ней утверждается, что при сравнении пациентов, для лечения которых в течении 2-х лет применяли этанерцепт(энбрел) (один из блокаторов ФНО-а), с пациентами, которые лечились другими методами, не обнаружено различий в скорости образования костных наростов.

Конечно этот отрицательный результат можно списать на специфические свойства этанерцепта или на то, что 2 года является слишком коротким сроком для наблюдений такого рода. Однако приведенные в этой статье соображения общего характера наводят на мысль, что и другие блокаторы ФНО-а в этом смысле не отличаются от этанерцепта. Во-первых, потому что ФНО-а (при наличии некоторых дополнительных веществ) скорее способствуют разрушению костной ткани, чем ее образованию. Эти дополнительные вещества имеются при ревматоидном артрите и потому применение блокаторов ФНО-а препятствует разрушению костной ткани, характерному для этого заболевания. При болезни же Бехтерева количество этих дополнительных веществ незначительно и потому уровень ФНО-а никак существенно не влияет ни на образование костной ткани, ни на ее разрушение. Во-вторых, потому, что при болезни Бехтерева скорость образования костных разрастаний вообще не очень сильно связана с клиническими и лабораторными показателями активности заболевания (это самое "во-вторых" меня удивило - может я что-то не так понял?).

Хочу отметить, что в этой статье обсуждалось влияние блокаторов ФНО-а только на образование костных разрастаний (остеофитов/синдесмофитов - без поллитры и не выговоришь ). Я не очень это понимаю, но вероятно при ББ происходят и какие-то другие нежелательные изменения в суставах - не исключено, что этим другим изменениям ингибиторы ФНО-а все-таки препятствуют.

[Sergey]

Полученные по эл. почте комментарии Николая Васильевича, серия третья (немного пересекающаяся со второй):

Намного чаще, чем ремиссии, наблюдается более или менее выраженное спонтанное стихание болей. Но воспаление, однако, продолжается и ограничения движений в позвоночнике и/или суставах постепенно нарастают. Это, кстати, отмечено и в случае лечения ингибиторами фактора некроза опухолей-альфа. Боли, скованность, признаки воспаления, которые доступны для контроля существующими методами, могут значительно снижаться, а рентгенологическое прогрессирование (тенденция к развитию анкилозирования позвоночника) продолжается. Это факт недавно обсуждался в редакторской статье в журнале Annals of Rheumatic Desease, о которой сообщалось на форуме. Это не значит, что Ремикейд и подобные препараты не следует применять. Скорее, следует стремиться найти более точные «инструменты» для оценки состояния болезненного процесса при анкилозирующем спондилите.

[Поддубный]

Вопрос возможности остановить прогрессирование АС с использованием анти-ФНО терапии - это один из самых интригующих вопросов ревматологии в настоящее время. Характер поражения суставов, характер воспалительного процесса при АС кардинальным образом оличается от такового при ревматоидном артрите. В частности, если при ревматоидном артрите практически в ходе всего заболевания преобладают деструктивные, разрушительные изменения, то при АС в противовес деструкции работают мощные процессы восстановления, репарации. По сути, организм "стремится" стабилизировать пораженные отделы позвоночника, "используя" избыточное образование костной ткани (тех самых синдесмофитов - "крючков" на рентгенограммах) для восстановления поврежденных воспалением участков. И проблема заключается в том, что начальный воспалительный разрушительный процесс является ФНО-зависимым, а вот процессы восстановления - нет. Иными словами использование инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба эффективно подавляет воспаление, но, по всей видимости, не останавливает процессы "восстановления", т.е. образование синдесмофитов и анкилозирование. Из этого следует очень важный вывод: теоретически остановить прогрессирование заболевание можно, но лишь при условии начала анти-ФНО терапии на самых ранних стадиях, до включения активных процессов репарации костеобразования. В ближайшие годы эта гипотеза будет проверяться, и исследования эффективности анти-ФНО терапии при раннем АС уже начались, в том числе и в том центре, где работаю сейчас я (университетская клиника Charite, Берлин).

_________________
Денис Анатольевич

============================================
Администратору форума показалось уместным добавить сюда несколько цитат, написанных в конце 2008 года в другой теме:

в настоящее время существуют два основных пути, по которым пытаются решить проблему замедления рентгенологического прогрессирования при АС: первый – это назначать анти-ФНО терапию как можно раньше, на стадии, когда еще не запущены процессы «окостенения» (учитывая существующие официальные показания, делается это в клинических исследованиях и лишь в исключительных случая в реальной практике). Второй – это использовании длительной и непрерывной терапии НПВП.

Не исключено, что замедление рентгенологического прогрессирования все же имеется при более длительной анти-ФНО терапии - боюсь наврать, но вроде бы этим летом мне встречалась пара статей, где рапортовали о таком замедлении после 3 лет непрерывного применения ремикейда (вроде бы бы это продолжения тех же самых наблюдений, которые через 2 года замедления не обнаружили).

мне известны лишь два крупных исследования, которые были опубликованы в этом году, и где не было показано существенного замедления рентгенологического прогрессирования на фоне 2 лет терапии инфликсимабом и этанерцептом. Ранее Ксенофон Баралиакос с соавторами опубликовал статью, где сообщал о замедлении рентгенологического прогрессирования на фоне 4 лет терапии инфликсимабом. Но нужно принимать во внимание, что в данной работе количество больных было на порядок меньше, чем в двух, процитированных ранее.

[friend]

Уважаемый, Поддубный, извините не знаю вашего имени и отчества, из последнего поста я так понял, что на ранней стадии заболевания ревматоидного артрита, когда еще не все суставы поражены, возможно остановить дальнейший прогресс болезни, но восстановить поврежденные суставы уже не получится... И еще имеет ли смысл применения таких препаратов именно на ранней стадии (год болезни), может ли он предотвратить появление ревматоидных деформаций, изучался ли этот вопрос вообще?

[Поддубный]

Дорогой friend,
при ревматоидном артрите основным показателем эффективности лечения является, наряду с клиническим улучшением, прекращение или замедление образования новых эрозий в суставах. Ревматоидные деформации являются следствием как раз этого эрозивного процесса, поэтому предотвратить их появление вполне реально. Ранние стадии артрита, до появления костных эрозий, являются практически полностью обратимыми и при эффективном лечении артрита возможно обратное развитие начальных изменений. Более того, в литературе описаны случаи заживления костных эрозий на фоне терапии биологическими агентами. Хочу обратить Ваше внимание, что эффективно контролировать ревматоидный артрит позволяют не только биологические агенты, но и базисные противовоспалительные препараты (в частности, метотрексат), и именно они во всем мире до сих пор остаются препаратами первой линии в лечении ревматоидного артрита.

[friend]

Больше спасибо за ответ.

[araru]

Прошло 3 года, нет-ли каких-либо новостей на счет влияния длительной терапии ФНО на прогресс заболевания?Имеет-ли смысл тратить деньги на ФНО терапию в случае если клинические симптомы не ярко выражены или скажем низкие СОЭ СРБ?

[Поддубный]

По большому счету, новой информации, за исключением того, что адалимумаб тоже не замедляет развитие синдесмофитов (окостенения позвоночника) при АС, не появилось. Связано это с тем, что образование новой костной ткани, однажды начавшись при этом заболевании, становится независимым от активности системного воспаления, а потому и подавление воспаления блокаторами ФНО не прекращает рост синдесмофитов. Вполне возможно, однако, что если процесс образования новой костной ткани еще не запустился, а воспаление ликвидировано, то и не будет роста синдесмофитов, потому что они появляются всегда в тех местах, где до этого было активное воспаление. Т.е. образование синдесмофитов - это своеобразная и избыточная защитная реакция организма на повреждение, вызванное воспалением. Сейчас идет активное изучение механизмов формирования синдесмофитов и поиск возможности подавления из роста, не вызывая при этом остеопороза. В целом, вероятность роста и появления новых синдесмофитов больше у тех пациентов, у которых синдесмофиты уже есть, а также у тех, у кого высока активность воспаления (высокие СРБ и СОЭ) и у тех кто курит. С высокой активностью воспаления, кстати, связано и прогрессирование сакроилеита. Предотвращать же рост синдесмофитов из всех известных на настоящий момент препаратов, могут, по всей видимости только НПВП (ссылка 1 и ссылка 2).
Очень важно подчеркнуть, что синдесмофиты развиваются далеко не у всех больных АС и еще в меньшем числе случаев они становятся проблемой. Реальная проблема АС - это боль и скованность, связанные с активным воспалением. В большинстве случаев НПВП позволяют справляться с этими симптомами и тогда никакого дополнительного лечения кроме гимнастики/спорта не требуется. И только в том случае, если симптомы выражены несмотря на прием НПВП (или если НПВП противопоказаны), имеет смысл применять анти-ФНО препараты. Более подробно о том, когда следует начинать анти-ФНО терапию, я писал в теме о показаниях к данному виду лечения.

[araru]

Все вышесказанное , как я понимаю, относится только к процессам в позвоночнике,а в случае если процесс воспаления затрагивает другие суставы-плечи,тазобедренные... есть подтвержденные данные о влиянии на них анти ФНО терапии? Просто на форуме люди на фоне терапии антиФНО меняли суставы.

[Поддубный]

Да, правильно, речь шла о процессах в позвоночнике. Что касается влияния на структурные изменения в периферических суставах, то данных по спондилоартритам нет, все данные о положительном влиянии анти-ФНО (предотвращение разрушения суставов) приходят из исследований при ревматоидном артрите - этот эффект неоднократно показан. Важно, что при спондилоартритах периферический артрит не имеет такого агрессивного характера, как при ревматоидном артрите, единственное исключение - тазобедренные суставы, где могут развиваться тяжелые разрушительные изменения, требующие в ряде случаев протезирования. Подобные структурные изменения анти-ФНО вполне способны замедлять и останавливать.
Что до упомянутых случаев протезирования на фоне анти-ФНО: речь идет об изменениях, которые возникли и прогрессировали месяцы и годы до начала этого лечения. На фоне анти-ФНО терапии снижается активность системного воспаления (что нередко воспринимается ортопедами как противопоказание к операции), и создаются благоприятные условия для протезирования.

[araru]

Еще вопрос, если позволите, насколько я понимаю в процессе заболевания помимо образования сендимосфитов(или как их там) происходит насколько я понял процес дегидрации межпозвоночных дисков и разрушения самих позвоночных суставов+насколько я понял процессы приводящие к остеопорозу в некоторых отделах позвоночника.Не изучались-ли эти процессы на фоне применения ФНО? Или если по результатам МРТ диски "дегидрированы" и в межпозвоночных суставах признаки артроза это уже процесс не восстановимый?

[Поддубный]

Дегидратация межпозвонковых дисков - это процесс их естественного старения и происходит вне зависимости от того, есть АС или нет. Иногда при АС развивается так называемый спондилодисцит, т.е. воспаление межпозвонкового диска (которое может приводить к его разрушению), но чаще всего у молодых пациентов диски не изменены/мало изменены (признаки дегидратации, это, в целом, незначительные изменения), даже при наличии воспалительных изменений тел позвонков. Разрушения межпозвонковых суставов (так называемых фасеточных суставов) тоже обычно не происходит, но может происходить их анкилозирование (костное сращение).
Очень часто на МРТ пациента с АС видны как изменения характерные для АС, так и неспецифические, дегенеративные изменения, которые можно обнаружить у любого человека в возрасте от 30 лет. Упомянутые выше изменения, такие как дегидратация дисков или признаки артроза фасеточных суставов, как раз и относятся к таким неспецифическим изменениям (остеохондроз, спондилоартроз, дегенеративная болезнь диска - названий придумано очень много), которыми мы платим за прямохождение.

[Sergey]

По сути, организм "стремится" стабилизировать пораженные отделы позвоночника, "используя" избыточное образование костной ткани (тех самых синдесмофитов - "крючков" на рентгенограммах) для восстановления поврежденных воспалением участков. И проблема заключается в том, что начальный воспалительный разрушительный процесс является ФНО-зависимым, а вот процессы восстановления - нет. Иными словами использование инфликсимаба, этанерцепта, адалимумаба эффективно подавляет воспаление, но, по всей видимости, не останавливает процессы "восстановления", т.е. образование синдесмофитов и анкилозирование. Из этого следует очень важный вывод: теоретически остановить прогрессирование заболевание можно, но лишь при условии начала анти-ФНО терапии на самых ранних стадиях, до включения активных процессов репарации костеобразования

В сентябре прошлого года была опубликована статья, которую можно интерпретировать как экспериментальное подтверждение процитированных выше соображений Дениса Анатольевича. В этом исследовании, в отличие от предшествующих похожих работ, было зафиксировано замедление изменений в позвоночнике после четырех лет применения блокаторов ФНО. Сами авторы объясняют это отличие тем, что в их исследовании была высока доля пациентов, начавших получать блокаторы ФНО на ранних стадиях болезни (менее 10 лет от появления первых симптомов). Также приводятся данные о том, что у людей, начавших лечение блокаторами ФНО после 10 (или более) лет болезни, нарастание изменений в позвоночнике происходит существенно быстрее по сравнению с получившими лечение на ранних стадиях.

Более позднее добавление: Стоит помнить, что проблемы , порождаемые ББ, не ограничиваются позвоночником - например, не таким уж редким является поражение тазобедренных суставов, иногда закачивающиеся необходимостью его замены на протез. Насколько я понял, механизмы здесь несколько другие, чем в позвоночнике, и из общих соображений можно надеяться на то, что с помощью блокаторов ФНО имеются неплохие шансы предотвратить негативный исход для т/б суставов (если они затронуты ББ) - например в одной из публикаций утверждалось, что при применении блокаторов ФНО разрушение т/б суставов практически останавливается (хотя это только одна публикация и полной ясности в этом вопросе похоже еще нет).

[Елена МСК]

Уважаемые форумчане, добрый день, хочу сразу извиниться перед модератором, так как читая тему данных сообщений, понимаю что мой вопрос несколько не туда.. тем не менее вся переписка, которая идет по данной теме частично отвечает на мой вопрос, так вот хочу посоветоваться: сыну получает Хумиру 4 мес., у него АС ризомелическая форма. Начали терапию Хумирой из-за высокой активности заболевания, высокие СРБ и СОЭ. Сейчас, анализы в норме, мы отменили сульфасалозин, практически сразу, а Аркоксию 90, уменьшили дозу. Правильно ли я поняла, из переписки выше, что при терапии блокаторами ФНО необходимо продолжать лечение НПВП, если да, то как в какой дозировке, может быть курсами, что бы давать вн. органам отдыхать.

[Поддубный]

Елена МСК
В настоящее время ответ на Ваш вопрос таков: на фоне лечения блокаторами ФНО принимать НПВП имеет смысл только в том случае, если они необходимы для контроля симптомов (боли, скованности). Если на фоне блокаторов ФНО симптомы полностью ушли, то необходимости в приеме НПВП нет.
Связанно это с тем, что в настоящее время нет никаких данных, которые бы указывали на то, что такое сочетание имеет положительное влияние на вероятность развития окостенений в позвоночнике.
В том случае, если заболевание существует не так давно и нет выраженные структурных изменений в позвоночнике (тех самых окостенений - синдесмофитов), высока вероятность того, что контроль воспаления с использованием блокатора ФНО позволит предотвратить (полностью или в значительной степени) развитие таких изменений - именно на это указывают данные в статье, процитированной в сообщении, расположенном перед Вашим.